В декабре 1935 года во вновь выстроенном здании была открыта областная клиническая больница имени XI Всебелорусского съезда Советов на 275 коек – больничное учреждение нового типа, оснащенное современным по тому времени медицинским оборудованием и укомплектованное наиболее квалифицированными кадрами. Больница являлась клинической базой Витебского Государственного медицинского института и филиалом Республиканского института усовершенствования врачей, оказывала специализированную медицинскую помощь населению, плановую и экстренную медицинскую помощь жителям районов и городов области, проводила подготовку и переподготовку кадров для районного и сельского звеньев здравоохранения. Больница имела в своем составе 6 отделений: 2 хирургических, 2 терапевтических, 1 урологическое, 1 ЛОР - отделение.
В январе 1940 года количество коек было увеличено до 325.
Во время Великой Отечественной войны здание было полностью разрушено. После освобождения Витебска от немецко-фашистских захватчиков уже в сентябре 1944 года было развернуто 250 коек в уцелевшем помещении бывшего родильного дома (ул. Б. Хмельницкого).
В 1945 году штат больницы составлял всего 225 человек, в том числе врачей – 115, среднего медицинского персонала – 61, прочего персонала – 49 человек.В декабре 1947 года произошло объединение областной больницы с поликлиникой им. Ленина.
Укомплектование штата больницы, рост численности врачей и их квалификации позволили уже в начале 1947 года организовать плановую и экстренную консультативную помощь населению области. На базе больницы проводилась специализация врачей и среднего медицинского персонала.
В 1950 году мощность больницы, расположенной в трех зданиях, составила 300 коек. Основной корпус больницы размещался на Сенной площади в 2-этажном каменном здании, где имелись 2 хирургических отделения, онкологическое, офтальмологическое, ЛОР-отделение. Во втором здании (филиал) было размещено 2 терапевтических отделения.
В декабре 1954 года больница разместилась в новом типовом здании, построенном на развалинах довоенного здания (пр-т Фрунзе). к этому времени в больнице развернули 400 коек, из них терапевтических – 130, хирургических – 100, неврологических – 60, офтальмологических – 50, ЛОР-коек – 40 и онкологических- 20. В областной больнице было открыто также отделение санитарной авиации для оказания экстренной и плановой консультативной помощи.
С января 1955 года в составе областной больницы начала функционировать областная консультативная поликлиника. В начальный период консультативные приемы осуществлялись по 11 врачебным специальностям.
В 1967 году вступил в строй новый хирургический корпус и мощность больницы увеличилась до 610 коек, что позволило открыть новые специализированные отделения. В 1978 году был сдан в эксплуатацию акушерско-гинекологический корпус на 300 коек.
С 1977 года было начато строительство нового здания областной больницы в п. Никрополье (пригород Витебска) и в 1980 году первая очередь – консультативная поликлиника - вступила в строй.
В 1982 году в эксплуатацию полностью сдана типовая областная больница мощностью в 1200 больничных коек.
Первым главным врачом больницы был Л.А. Вязьменский.
В последующие годы руководителями (главными врачами) больницы были: Безмен, Г.В. Дудкевич, А.С. Лукьян, Р.А. Богдановская, В.Д. Томилин, А.Ф. Котович, К.М, Бурмистров, Н.Н. Степаненко, М.М. Громова, Е.О. Непокойчицкий, В.Н. Свентицкий, П.В. Лярский, В.В. Овчинников, Л.А. Папкович, А.А. Оладько.